Mafia III are acțiunea amplasată în anul 1968, în New Orleans, iar personajul principal este Lincoln Clay, un veteran din războiul din Vietnam ce este în același timp și un membru al mafiei. Cu toate acestea, familia lui a fost trădată și a fost ucisă fără milă. Drept urmare, principala temă în al treilea capitol al seriei îl reprezintă răzbunarea pe cei responsabili de uciderea familiei sale, principalul vinovat fiind Sal Marcano, don al mafiei italiene, ce a și ordonat masacrul.