Povestea lui Soulcalibur VI se învârte în jurul a două săbii magice și inteligente de putere imensă: blestematul, demonicul Soul Edge și omologul său, sfântul Soulcalibur. Jocul se desfășoară într-o lume fantastică inspirată de renaștere (secolul al XVI-lea) și prezintă personaje din diferite părți ale lumii: de la Japonia feudală, prin China până la Europa.